В Лос-Сантосе можно найти известные места города-прототипа: Watts Towers, выставочный центр Лос-Анджелеса, небоскрёбы Capitol Tower(англ.) и U.S. Bank Tower(англ.), голливудскую Аллею звёзд и кинотеатр Грумана. Город делится на несколько основных районов, включая криминальный Гантон, Айдлвуд и Восточный Лос-Сантос (основаны соответственно на пригородах Комптон, Инглвуд и восточном районе Лос-Анджелеса). Также присутствует оживлённый деловой центр города, элитные районы Родео и Малхолланд и сияющий Вайнвуд, основанный на известном Голливуде. На склоне одного из холмов расположена огромная надпись «VINEWOOD».