Логотип Grand Theft Auto: San Andreas:
Действие игры происходит в 1992 году, во времена расцвета преступности в мегаполисах Калифорнии. Игрок управляет главным героем по имени Карл Джонсон (англ. Carl Johnson), по кличке Си-Джей (англ. CJ), афроамериканцем в возрасте около 25 лет. Си-Джей вернулся в Лос-Сантос после пяти лет жизни в Либерти-Сити. Он уехал из Лос-Сантоса из-за смерти младшего брата Брайана, в которой его винил старший брат Шон по кличке Красавчик (англ. Sweet). В город он приехал на похороны убитой матери. Дома Си-Джей обнаружил, что и в семье, и в его старой банде, «Grove Street Families» (названной так по исконной территории, улице Гроув в районе Гантон, реальный прототип — банда Crips, образовавшаяся в Лос-Анджелесе в районе Комптон) царит полный разлад, и был вынужден остаться. Далее он переживает падение и воскрешение банды, буквально в одиночку вытаскивая её из той ямы, в которую она угодила.
Огромный открытый игровой мир и разнообразие окружения позволили разработчикам включить в игру заметно больше стилей и интересных историй, чем в GTA III или Vice City, что коснулось и персонажей.
Главной темой этапа игры, проходящего в Лос-Сантосе, к примеру, является столкновение уличных банд, которые сражаются за территорию и влияние в городе. Одной из таких группировок является и банда Си-Джея, куда кроме него входят: Шон «Красавчик» Джонсон, сестра главного героя Кендл Джонсон, Мелвин «Биг Смоук» Харрис, Лэнс «Райдер» Уилсон и Джеффри «Оу-Джи Лок» Мартин. В Лос-Сантосе Карл также знакомится с лидером вражеской группировки «Varrios Los Aztecas» Цезарем Виалпандо, бойфрендом его сестры Кендл, который впоследствии становится лучшим другом Карла и не раз сражается с другими бандами: «Баллас» и «Лос Сантос Вагос».
Персонаж-хиппи, а также восточно-азиатские банды (местные триады) и латиноамериканские наркокартели встречаются в Сан-Фиерро, в то время как три мафиозных семьи контролируют игорный бизнес в Лас-Вентурасе. Также в игре присутствуют такие персонажи как Майк Торено, правительственный агент, на которого работает Карл, Каталина, будущая девушка Клода из GTA III, сам Клод и Кен Розенберг (Рози) из Vice City.
Героев GTA: San Andreas озвучивали известные актёры, в том числе и Сэмюель Л. Джексон, Фрэнк Винсент, Джеймс Вудс, Крис Пенн, Уильям Фихтнер, Энди Дик, рэпперы Айс Т, Кид Фрост, The Game и музыканты Эксл Роуз, Шон Райдер и Питер Фонда (Праведник).
San Andreas также стала первой игрой в серии, где персонажи широко использовали грубую ненормативную лексику. Grand Theft Auto: Liberty City Stories последовала примеру GTA: San Andreas в озвучивании персонажей.
Вымышленный штат Сан-Андреас в основном располагается в южной части Калифорнии и Неваде (США) и включает три главных города. Лас-Вентурас (и окружающая пустыня) основан на Лас-Вегасе и пустыне в Неваде и Аризоне(кладбище самолётов Verdant Meadows (Вердант Медоуз), являющееся прототипом аэропорта Kingman); Лос-Сантос и окружающая местность напоминают Лос-Анджелес и калифорнийские пустоши; Сан-Фиерро — эквивалент Сан-Франциско.
Игроки могут взойти на 800-метровую гору Чилиад (в реальности — гора Дьябло), спрыгнуть на парашюте с различных возвышенностей и небоскрёбов и посетить 12 городков и деревень в трёх округах: Округ Ред (англ. Red County), Округ Флинт (англ. Flint County) и Округ Боун (англ. Bone County), крупную дамбу с гидроэлектростанцией (основана на плотине Гувера, расположенной на границе штатов Аризона и Невада), огромную секретную военную базу под названием «Area 69» (явный намёк на известную «Area 51»), радарную установку и множество других географических достопримечательностей. Сан-Андреас занимает приблизительно 44 км (17 кв. миль), что почти в четыре раза больше Вайс-Сити, и в пять раз — Либерти-Сити в Grand Theft Auto III.